Na indústria farmacêutica, a engenharia reversa (RE) envolve a decomposição de um fármaco nos seus componentes individuais, a compreensão das proporções e métodos do trabalho de formulação e, em seguida, o uso dessa informação para reproduzir um produto similar. Embora existam muitas maneiras de examinar o trabalho de um formulador, a microscopia é uma das mais simples e eficazes. Vamos mostrar-lhe como!
A engenharia reversa produz dados valiosos sobre ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e excipientes, e pode ser usada para comparações competitivas de produtos, investigações de violação de patentes ou desenvolvimento de formulações genéricos.1 As empresas de genéricos costumam usar engenharia reversa para decodificar produtos originadores, demonstrar equivalência de formulação e acelerar o desenvolvimento de medicamentos genéricos. Isso pode ser legal e eticamente complexo, pois envolve muitas vezes a navegação nas leis de patentes e nos requisitos regulamentares. A RE pode incluir uma série de técnicas para ajudar a elucidar a composição qualitativa, mas mais importante, a quantitativa do RLD. Isso pode envolver qualquer coisa, desde técnicas de química analítica (espectrometria de massa, RMN, HMPL ou GC) a espectroscopia (IR e UV-VIS), cristalografia, análise de tamanho de partícula, várias técnicas de microscopia, e até técnicas de PAT e biologia molecular em biofarmacêuticos. (2,4) A microscopia desempenha um papel crucial na engenharia reversa, fornecendo informações detalhadas sobre as características físicas e estruturas dos materiais. (2,4) A microscopia desempenha um papel crucial na engenharia reversa, fornecendo informações detalhadas sobre as características físicas e estruturas dos materiais. (2,4) A microscopia desempenha um papel crucial na engenharia reversa, fornecendo informações detalhadas sobre as características físicas e estruturas dos materiais. (2,4) A microscopia desempenha um papel crucial na engenharia reversa, fornecendo informações detalhadas sobre as características físicas e estruturas. Técnicas de microscopia, tais como a microscopia electrónica de varredura (MEV) e a microscopia electrónica de transmissão (TEM), podem ser utilizadas para examinar a morfologia e cristalinidade das partículas de fármacos. Isto é importante para a compreensão das características físicas, tamanho, forma e características de superfície dos ingredientes farmacêuticos ativos e excipientes. Olhando para a escala macro, os comprimidos podem ser observados para aprender sobre a matriz do comprimido, a distribuição dos ingredientes ativos e a presença de qualquer revestimento ou camadas. Ao utilizar microscopia para engenharia reversa, é essencial combinar estas observações com outras técnicas analíticas (filtração, estudos de solubilidade) para obter uma compreensão abrangente da composição e características do medicamento. (3,4)
Desafios técnicos e soluções
A equipa do IMCD Shanghai Pharmaceutical Technical Centre (PTC) assumiu o desafio da engenharia reversa do Entacapone (Comtan®), usando microscopia de luz polarizada (PLC) M) responder às seguintes questões:
- Qual foi o processo de fabrico?
- Que tipos de excipientes foram utilizados?
- Como foi adicionado o superdesintegrante?
O processo mostrou-se simples mas eficaz. Após raspar suavemente o revestimento, o núcleo do comprimido de Entacapone RLD foi ligeiramente moído, com os grânulos resultantes observados ao microscópio polarizador. A morfologia, tamanho e forma destes grânulos foram considerados idênticos aos grânulos de comprimidos de placebo fabricados por granulação (Figura 1B), confirmando o processo de fabrico do originador.
Normalmente, o MCC, que é um componente insolúvel, é utilizado no processo de granulador húmido como enchimento e facilitador de processo, o que a pesquisa bibliográfica confirmou. Para determinar qual o grau de MCC utilizado no RLD, os comprimidos foram deixados a desintegrar durante 24 horas e a parte não dissolvida foi comparada com o próprio excipiente bruto. Aqui pode identificar facilmente a celulose microcristalina 101 como o grau de excipiente de escolha. (Fig. 2A e 2B).
Até agora, identificamos o método de fabrico e o enchimento preferido. A análise qualitativa revelou que a CCS (croscarmelose sódica) é o superdesintegrante utilizado. Queríamos ir mais longe e ver se foi adicionado intra ou extra-granularmente nos comprimidos de Entacapone. Após a hidratação dos grânulos do comprimido de RLD, observou-se a desintegração dos grânulos em partículas mais pequenas, o que indicou que a Croscarmelose Sódica (Figura 3A) foi adicionada intra- granularmente. Este foi comparado com partículas hidratadas para confirmação (Figura 3B). A figura 1A indica que houve CCS que tinha sido adicionada extra-granularmente no comprimido de RLD. Este foi comparado com partículas de matéria-prima para confirmação (Figura 3C). Assim, a croscarmelose sódica foi adicionada intra e extra granularmente .
Conclusão
Custo e velocidade de colocação no mercado são a chave para o sucesso de uma empresa farmacêutica de genéricos e, assim, uma boa estratégia de engenharia reversa pode revelar-se eficaz na redução do tempo de desenvolvimento. Junto à microscopia, esta pode ser combinada com várias outras técnicas analíticas, tais como SEM, espectroscopia Raman, difração de raios X em pó e HPLC para obter mais informação qualitativa e quantitativa sobre o RLD. O trabalho da equipa foi admitido como um poster para a prestigiada AAPS PharmSci 360 (American Association of Pharmaceutical Scientists) que teve lugar em outubro do ano passado e demonstra um método simples e universal para decodificar a fórmula qualitativa e o processo de fabrico do RLD utilizando a microscopia de luz polarizada como uma poderosa ferramenta.
Especialização técnica
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